概要

理化学研究所（理研）環境資源科学研究センター天然物生合成研究ユニットの高橋俊二ユニットリーダー、テイ・ウ基礎科学特別研究員、坂井克行特別研究員、静岡県立大学薬学部の滝田良教授（東京大学大学院薬学系研究科准教授（研究開始当時）、理研環境資源科学研究センター天然物生合成研究ユニット客員研究員）、大阪大学蛋白質研究所の栗栖源嗣教授、宮ノ入洋平准教授らの共同研究グループは、天然物の生合成において、鉄硫黄タンパク質（Fe-Sタンパク質）^[1]がルイス酸（Lewis acid）^[2]触媒として機能し、[4+2]環化付加反応（ディールス・アルダー反応）^[3]を促進することを発見しました。

共同研究グループは、放線菌^[4]の二次代謝産物である「ヴァーティシラクタム（verticilactam：VTL）^[5]」の生合成において、水酸化反応を触媒するシトクロムP450（VtlG）^[6]と、[4+2]環化付加反応を触媒する酵素（VtlF）を同定しました。さらに、生化学実験と理論計算を効果的に組み合わせることで、酵素分子内の鉄硫黄クラスターが[4+2]環化付加反応を効率的に促進することも明らかにしました。

本研究成果は、天然物生合成において、天然の酵素が、ルイス酸触媒を用いて[4+2]環化付加反応を行う最初の例になります。鉄硫黄クラスターを有し、電子伝達体として知られるタンパク質が、多様な[4+2]環化付加反応の設計のための有望な出発点となることが期待できます。

本研究は、科学雑誌『Nature Communications』オンライン版（7月10日付）に掲載されました。

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鉄硫黄タンパク質がルイス酸として[4+2]環化付加反応を触媒

用語解説

[1] 鉄硫黄タンパク質（Fe-Sタンパク質）
鉄（Fe）と硫黄（S）を含むクラスターを持つタンパク質の総称。これらのタンパク質は、電子伝達、酵素活性、遺伝子発現の調節など、さまざまな生物学的プロセスに関与している。

[2] ルイス酸（Lewis acid）
電子対を受け取ることができる化学種のことを指す。ルイス酸の定義は、ルイス塩基の対概念であり、電子対供与体（ルイス塩基）と反応して電子対を受け取る能力を持つ。ルイス酸は、多くの化学反応で重要な役割を果たし、触媒として使用される。例えば、有機合成においてルイス酸触媒は、[4+2]環化付加反応（ディールス・アルダー反応）（[3]参照）などの多くの反応を促進する。

[3] [4+2]環化付加反応（ディールス・アルダー反応）
共役ジエンにアルケン（ジエノファイル）が付加して6員環構造が生じる反応。有機合成化学において非常に重要であり、複雑な天然物や薬物の合成にも広く利用されている。また、反応は多くの生物学的過程にも関与しており、酵素によって触媒されることもある。

[4] 放線菌
土壌中など自然界に広く存在するグラム陽性の真正細菌であり、複雑な構造を持つ二次代謝産物を生産する。人類は、それらの中から、医薬、農薬、動物薬などの生理活性を持つ物質を利用してきた。現在も医薬探索源として重要視されている。

[5] ヴァーティシラクタム（verticilactam：VTL）
放線菌Streptomyces spiroverticillatus JC-8444から単離されたポリケチド化合物。16員環マクロラクタムにオクタリンが縮合した特徴的な構造を持っている。

[6] シトクロムP450（VtlG）
広く分布するヘムタンパク質の一種であり、生物の体内でさまざまな酸化反応を触媒する酵素である。この酵素は、生物の体内での代謝反応において重要な役割を果たし、特に脂肪酸代謝や薬物代謝、さまざまな生理活性物質の合成に関与している。

論文情報

タイトル：Iron-sulphur protein catalysed [4+2] cycloadditions in natural product biosynthesis
著者名：Yu Zheng, Katsuyuki Sakai, Kohei Watanabe, Hiroshi Takagi, Yumi Sato-Shiozaki, Yuko Misumi, Yohei Miyanoiri, Genji Kurisu, Toshihiko Nogawa, Ryo Takita, Shunji Takahashi
雑誌：Nature Communications
掲載日：2024年7月10日
URL：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50142-1
DOI：10.1038/s41467-024-50142-1

研究者からひと言

最初に高橋先生からお話を伺った時は『え！本当にフェレドキシンがディールス・アルダー反応を促進するの？』と大変驚きました。我々が精製した蛋白質でもきれいなデータが取れてきて，学生時代に有機化学で習ったディールス・アルダー反応と専門の光合成蛋白質とがつながって，非常に思い出深い研究となりました。今後も，驚きや発見につながる研究を進めていきたいと思います。

蛋白質結晶学研究室（栗栖研）
http://www.protein.osaka-u.ac.jp/crystallography/LabHP/

高磁場NMR分光学研究室（宮ノ入研）
http://www.protein.osaka-u.ac.jp/rcsfp/apc/nmr/index.html