京都大学大学院医学研究科 林到炫 (イム ドヒョン) 助教、岩田想 同教授 (兼 理化学研究所放射光科学研究センターグループディレクター)、浅田秀基 同特定准教授らの研究グループは、大阪大学蛋白質研究所 加藤貴之 教授、京都工芸繊維大学 応用生物学系 岸川淳一 准教授 (論文投稿時は大阪大学蛋白質研究所に在籍)、京都大学医生物学研究所 野田岳志 教授、杉田征彦 同准教授 (兼: 白眉センター准教授) らとの共同研究により、ヒスタミンH4受容体 (H4R)*1の立体構造を、クライオ電子顕微鏡法 (Cryo-EM)*2を用いて解明しました (図1)。生体アミンの一種であるヒスタミン*3は、ヒスタミン受容体を刺激することによりアレルギーや炎症に関与します。４種類のヒスタミン受容体の中でH4R は、アトピー性皮膚炎や喘息などの慢性アレルギー疾患の治療標的として注目されています。本研究により、今まで未知であったH4Rの立体構造が明らかになり、薬理学的特徴が異なる2種類の作動薬 (ヒスタミン、イメチット) の結合構造をそれぞれ決定することで、H4Rが持つ特異的なリガンド認識機構を解明しました。特にイメチットの結合によるPhe344の構造変化は、新たな空洞「Aromatic slot」を形成し、サブタイプ選択性に重要な役割を果たしていることが分かりました。これらの結果は、ヒスタミン受容体のサブタイプ選択性の分子的基盤を洞察し、H4Rを標的とする薬剤の合理的なデザインに貢献できることが期待されます。本成果は、2023年10月20日に国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。

図１. 慢性アレルギー疾患の作用機序とヒスタミンH4受容体のCryo-EM構造

タイトル：Structural Insights into the Agonists Binding and Receptor Selectivity of Human Histamine H4 Receptor (ヒトヒスタミンH4受容体のアゴニスト結合と受容体選択性に関する構造的洞察)
著者：Dohyun Im, Jun-ichi Kishikawa, Yuki Shiimura, Hiromi Hisano, Akane Ito, Yoko Fujita-Fujiharu, Yukihiko Sugita, Takeshi Noda, Takayuki Kato, Hidetsugu Asada, and So Iwata
掲 載 誌：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-023-42260-z

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用語解説

*1. ヒスタミン受容体
ヒスタミンを受容するGPCR。H1RからH4Rまでの４つのサブタイプが存在している。H1Rは平滑筋や血管内皮細胞などに発現しており炎症やアレルギーを、H2Rは胃の細胞などに発現しており胃酸分泌を、H3Rは中枢神経に発現し神経伝達物質の放出を、H4Rは肥満細胞などに発現し、免疫細胞の遊走を担っている。
*2. Cryo-EM (Cryogenic electron microscopy)
クライオ電子顕微鏡法。タンパク質などの凍結した生体試料に電子線を照射し、試料の観察を行うために透過電子顕微鏡（TEM）を用いる。試料から得られた２次元投影像を単粒子解析技術により３次元再構成し、生体分子の立体構造を決定する。
*3. ヒスタミン
生体アミンの１つ。肥満細胞などにより生産される。血圧降下、血管透過生亢進、平滑筋収縮などの薬理作用を担う。